癌症发生并非毫无征兆！《自然》新发现有望从源头杀死癌细胞

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很多癌症患者出现明显身体不适，前往医院寻求诊断的时候往往已经是癌症中晚期了。在早期，癌症只是在默默发生，人体可能症状很轻微甚至没有症状，这就给预防和及时治疗癌症带来了很大的挑战。

但任何事情都不可能一蹴而就，癌症的发生也是如此。当一个细胞出现癌基因突变，选择逃避死亡而不受限制地复制，再到扩大种群形成肿瘤组织，它一定会有一个发展过程。其中某些遗传变化是不同于正常细胞的，如果科学家能够了解这些变化，那么我们将不再只能被动地等待癌细胞扩增，而是在源头消灭它们。

图片来源：123RF

近期《自然》的一篇新论文就带来了令人欣喜的结果，作者观察了从具有单一癌症突变的细胞，演化到一大群具有显著遗传变异的癌症组织的全过程，他们确认癌细胞的叛变历程是有迹可循且类似的，这使得提早阻止癌症发生有了可能。

在此前的工作中，研究团队就发现有些癌细胞天生就要更坏，特定的结直肠癌细胞在肿瘤还没有植物种子大小之前，就能够发生转移。这主要是由一种名为PTPRT的基因突变引起的，其引起的连锁反应会增加STAT3蛋白活性，提升癌细胞存活率。

“早期基因组的变化似乎决定了后来发生的事情，许多事情在肿瘤形成之前就发生了，”研究的通讯作者Christina Curtis教授表示，这一次她与同事构建了一批特殊的胃类器官，模拟缩小版的人类胃部。

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他们尝试在细胞中阻断了抑癌基因TP53，将其作为癌症启动的事件，推动细胞走向癌变。接下来，他们就等待细胞自行演化了，每两周研究者会检查一下类器官中的基因变化，一共持续了两年。

尽管演化是随机的，但基本路径却差不多，TP53突变的细胞会逐渐产生染色体缺失造成的非整倍体，特定区域的基因会在早期持续丢失，这可以赋予细胞更明显的生存优势，比如3号染色体和9号染色体会在培育200天左右反复发生，时间越往后发生频率越低，这也提示这一改变对癌细胞早期的生存优势有利，比如9号染色体缺失的部分会包含肿瘤抑制因子CDKN2A的编码基因。

▲TP53的突变会引起细胞产生非整倍性从而获得特定生长优势（图片来源：参考资料[2]）

在演化过程中，一些细胞克隆生存优势会因为某一个基因片段的扩增增加，从而胜过其他突变细胞，获得生长优势。“但这种变化会以一种固定的方式发生，比如一些变化会在胃癌，或癌前病变中经常观察到，这说明它们的起源有一定程度的可预测性。”Curtis教授表示。

通过检测这些基因变化，染色体水平，就能提早发出癌变的预警。不过，由于受限的演化过程只会局限于早期，作者强调了更早期的检测会更准确也更有必要。研究团队计划在其他组织类型中重复实验，并在TP53突变以外用其他突变启动癌症发生。

参考资料：

[1] Cancer's origin story features predictable plot line, researchers find. Retrieved July 14, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-07-cancer-story-features-plot-line.html

[2] Kasper Karlsson et al, Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06102-8

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